Моногенные болезни с поражением нервной системы. Классификация моногенных болезней. Аутосомно-рецессивный тип наследования с кровнородственными браками

6223 0

Моногенные заболевания выступают результатом модификаций одного конкретного гена во всех клетках организма. Будучи относительно редкими, они, однако, поражают миллионы людей во всем мире. По оценкам ученых, более 10 000 заболеваний человека являются моногенными. Чисто генетические заболевания вызваны единичным дефектом в конкретном гене человека.

Моногенные заболевания носят доминантный или рецессивный характер и могут иметь пять основных типов наследования.

• Аутосомно-доминантный тип. Поражаться могут любые хромосомы, кроме Х или Y. Одного мутантного аллеля достаточно для развития фенотипа. Вероятность его передачи потомству составляет 50%, проявляясь как у мужчин, так и у женщин.
• Аутосомно-рецессивный тип. Болезнь клинически проявляется только у гомозиготных носителей (необходимо присутствие двух мутантных аллелей), в то время как гетерозиготные индивидуумы считаются здоровыми носителями либо обнаруживают крайне мягкие проявления заболевания. Вероятность получения двух дефектных аллелей/генов (одного от отца, другого от матери) составляет 25%. Из всего потомства половина получает только один дефектный аллель (гетерозиготы), а 25% получают два нормальных аллеля (гомозиготы).
• Х-связанный доминантный тип. Заболевание проявляется как у мужчин, так и у женщин, но передача от мужчины к мужчине невозможна. Мужчины с этим заболеванием имеют 100% вероятность передачи его дочерям. Вероятность передачи дефектного аллеля от женщины к женщине составляет 50%.
• Х-связанный рецессивный тип. Женщины-геторозиготы являются здоровыми носителями патологического аллеля, и 50% их сыновей имеют клинические проявления заболевания. Передача заболевания от женщины к женщине невозможна, но 50% дочерей являются скрытыми носителями. Сыновья пораженных мужчин будут здоровыми, в то время как дочери будут являться здоровыми гетерозиготами (носителями).
• Митохондриальный тип (наследование по материнской линии). Этот тип наследования относится к заболеваниям, связанным с митохондриальной ДНК. Поскольку митохондрии присутствуют только в ооцитах и отсутствуют в участвующей в оплодотворении части клеток спермы, только женщины могут передать заболевание потомству.

В генетике довольно много специфических терминов, наиболее распространенные из которых перечислены в блоке 1.

Блок 1. Часто используемые генетические термины

Аллель - альтернативная форма одного и того же гена; любая из нескольких мутантных форм гена.

Alu-повторы - наиболее распространенные диспергированные по геному ДНК повторы, составляющие 5% всей человеческой ДНК. Название происходит от названия эндонуклеазы рестрикции Alu, способной разрезать данные последовательности.

Аутосома - любая ядерная хромосома, кроме X- и Y-хромосом.

Анализ Байеса - математический метод усовершенствования оценки повторного риска с учетом других известных факторов.

Носитель - человек, обладающий гетерозиготностью по какому-то отдельному гену, несущему доминантный и рецессивный аллель.

Хромосома - в эукариотическом ядре нитевидная структура, состоящая из хроматина; несет генетическую информацию, выстроенную в линейной последовательности.

Сцепленные гены - гены, расположенные близко друг к другу на хромосоме, часто экспрессируются вместе.

Делеция - хромосомная перестройка, при которой происходит выпадение участка хромосомы из ее интерстициальной части, а следовательно, потеря генетического материала.

Доминантный аллель - аллель, который определяет фенотип, в гетерозиготном состоянии (в отличие от рецессивного аллеля). Замечено, что пораженный болезнью родитель передает ее 50% своих детей, например в случае семейной гиперхолестеринемии и гипертрофической кардиомиопатии.

Экзон - участок гена, который кодирует отдельные фрагменты белка. Обычно гены содержат множество экзонов, которые вместе формируют так называемую "кодирующую последовательность", т.е. участок ДНК, который кодирует весь белок. Оставшиеся последовательности гена имеют регуляторные (или же неизвестные) функции.

Эффект основателя - обнаруживается в случае, когда распространенность редкой болезни достигает высокой частоты в определенной популяции, которая недавно была расширена за счет иммиграции, например, в случае семейной гиперхолестеринемии в группе африканеров в Южной Африке.

Генетическая карта - схема взаимного расположения генов на хромосоме (в группе сцепления) и их распределения по разным хромосомам, как правило, включающая данные об относительном удалении генов друг от друга (генетические расстояния).

Генетический скрининг - тестирование групп людей для идентификации дефектных генов, способных вызывать наследственные заболевания.

Генетическая вариабельность - фенотипическое различие черт в популяции, возникающее благодаря генетической разнородности.

Геном - совокупность генов гаплоидного набора хромосом данного вида; вся ДНК человека, включающая 44 аутосомы, 2 половых хромосомы и митохондриальную ДНК.

Сканирование генома - анализ, позволяющий выявить все известные генетические вариации целого генома в одном эксперименте, делает возможным идентификацию новых генетических локусов. Для этого метода используются коммерческие "чипы", содержащие большое количество различий по нуклеотидам (более 1 000 000), расположенных по длине всех хромосом. Может быть использован для сравнения частоты аллелей с единичными нуклеотидныим заменами в контрольной и исследуемой группах или в исследовании по поиску ассоциаций с различными показателями, такими как ХС плазмы крови.

Генотип - генетическая конституция организма, имеющая проявление в своем фенотипе.

Закон Харди-Вайнберга -закон популяционной генетики: в популяции бесконечно большого размера, в которой не действует отбор, не идет мутационный процесс, отсутствует обмен особями с другими популяциями, не происходит дрейф генов, все скрещивания случайны - частоты генотипов по какому-либо гену (в случае если в популяции есть два аллеля этого гена) будут поддерживаться постоянными из поколения в поколение.

Гетерозигота - присутствие двух аллелей, различных для данного гена.

Гомозигота - присутствие идентичных аллелей в одном или более локусах гомологичных сегментов хромосом.

Гены домашнего хозяйствования - гены, экспрессирующиеся во всех клетках и обеспечивающие функционирование, необходимое для существования всех типов клеток.

Неполная пенетрантность - ген присутствует, но экспрессируется не у всех носителей этого гена.

Интрон - участок ДНК (между экзонами), транскрибируется в ядерной РНК, но удаляется при последующем процессинге в матричной РНК.

Сцепление - большая ассоциация при наследовании двух или более не аллельных генов, чем ожидается от независимых генов; гены связаны, потому что они находятся на одной и той же хромосоме.

Локус - определенное место на хромосоме, где расположен ген.

Lod-показатель - логарифм величины отношения вероятностей (сцепления и несцепления генов). Количественный показатель сцепления генов, используемый в случаях отсутствия исчерпывающей информации по наследованию данных генов в больших родословных.

Мутагенез - процесс, при котором гены подвергаются структурному изменению.

Миссенс-мутация - мутация, приводящая к образованию миссенс-кодона, кодона с новым кодирующим смыслом - в результате в полипептид в соответствующем месте включается иная аминокислота, что часто приводит к нарушению функций данного полипептида.

Нонсенс-мутация - мутация, в которой кодон изменен на стоп-кодон, что приводит к усеченному белковому продукту.

Фенотип - наблюдаемые особенности организма, полученные в результате взаимодействия генотипа организма с окружающей средой.

Полиморфизм - присутствие в популяции вариантов последовательностей ДНК в популяции с частотой >1%, например варианты гена аполипопротеина E (ApoE) - ApoE3, E2, E4.

Редкий вариант - присутствие в популяции вариантов последовательностей ДНК в популяции с частотой ‹1%, например любая из мутаций, вызывающих семейную гиперхолестеринемию или гипертрофическую кардиомиопатию в европейских популяциях.

Рецессивный - ген, который проявляется фенотипически только в гомозиготном состоянии, но может быть замаскирован в присутствии доминирующего аллеля. Может быть детектирован в случае, когда у здоровых родителей рождается пораженный ребенок, например, в случае муковисцидоза.

Рекомбинация - естественный процесс расхождения и сборки ДНК-цепей для получения новых комбинаций генов и, таким образом, формирования генетических вариаций. Кроссинговер генов происходит во время мейоза.

Полиморфизм по одному нуклеотиду - отличия последовательности ДНК размером в один нуклеотид (A, T, G или C) в геноме (или в другой сравниваемой последовательности) представителей одного вида или между гомологичными участками гомологичных хромосом индивида.

Черта - любая обнаруживаемая фенотипическая собственность организма.

Транскрипция - синтез молекулы РНК на матрице молекулы ДНК с помощью фермента РНК-полимеразы путем достраивания комплементарных пар оснований. Происходит в ядре эукариотических клеток.

Трансляция - формирование полипептидной цепи со специфической аминокислотной последовательностью на матрице матричной РНК. Происходит на рибосомах в цитоплазме эукариотической клетки.

Транслокация - изменение хромосомы, приводящее к смене расположения участков хромосомы внутри генома, но не меняющее общее количество присутствующих генов

Трансгенный организм - организм, геном которого включает чужеродный генетический материал, внесенный с использованием методов генной инженерии. Данные чужеродные гены будут экспрессироваться в потомстве.

В дополнение к знанию определения моногенных заболеваний важно понимать, что их клинические проявления могут варьировать от одного пациента к другому даже при одном и том же генетическом дефекте. Этот феномен обусловлен различной экспрессивностью заболеваний (степенью, в которой данное генетическое заболевание или состояние проявляется у индивидуума, определяемой различиями в силе и природе признаков среди индивидуумов с одной и той же генетической мутацией) и неполной их пенетрантностью (когда отношение числа имеющих клиническую картину заболевания к числу индивидуумов-носителей данного генетического дефекта, составляет менее единицы).

Пенетрантность может также зависеть от времени: фенотип прогрессивно ухудшается с годами, поскольку накапливаются повреждения органов, вызванные генетическим дефектом. Так происходит, например, в случае гипертрофической, дилатационной и аритмогенной кардиомиопатии ПЖ, при которых пенетрантность заболевания может достигать 100%, если продолжительность жизни пациентов оказывается достаточной долгой.

Целью передовых научных исследований является идентификация генетических детерминант описанных различий в экспрессивности и пенетрантности. Работа исследователей специфично нацелена на выявление ассоциации между общими генетическими вариантами (полиморфизма по одному нуклеотиду) и клиническими проявлениями заболевания.

В самом деле, очевидно, что помимо первичных (патогенетических) мутаций, которые необходимы и достаточны, чтобы вызвать заболевание, полиморфизм по одному нуклеотиду (который сам по себе не является ни достаточным, ни необходимым для развития заболевания) играет значимую роль путем модулирования клинической картины моногенных заболеваний. Роль полиморфизма по одному нуклеотиду кратко обрисована в данной главе на примере гипертрофической кардиомиопатии или наследственных нарушений ритма, по которым собран большой объем подобных данных.

Следует отметить, что, несмотря на гетерогенность причин и клинических проявлений наследственных заболеваний, генетическое тестирование имеет непосредственное значение для клинической практики: оно дает возможность постановки точного диагноза, в том числе у асимптомных носителей (т.е. досимптомной диагностики). Более того, при некоторых заболеваниях идентификация мутаций имеет основное значение для стратифи-ка-ции риска и терапии пациентов. К сожалению, в некоторых случаях генетическая гетерогенность настолько велика, что наладить адекватную стратегию генетического тестирования с учетом доступных на сегодняшний день технологий практически невозможно. В табл. 1 приведена клиническая значимость генетического тестирования при различных моногенных заболеваниях.

Таблица 1

Клиническая значимость генетического тестирования при моногенных заболеваниях сердца

Примечание. Представлены только те случаи, для которых доступны эпидемиологические данные.

Silvia G. Priori, Carlo Napolitano, Steve E. Humphries и James Skipworth

Генетические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний

К указанным заболеваниям относятся моногенно обусловленные патологические состояния, наследуемые в соответствии с законами Менделя.

В зависимости от функциональной значимости первичных продуктов соответствующих генов генные болезни подразделяют на наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии), дефекты белков крови (гемоглобинопатии), дефекты структурных белков (коллагеновые болезни) и генные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом.

Энзимопатии. В основе энзимопатии лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормального аллеля обеспечивает сохранение около 50% активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные дефекты ферментов клинически проявляются у гомозигот, а у гетерозигот недостаточная активность фермента выявляется специальными исследованиями.

В зависимости от характера нарушения обмена веществ в клетках среди энзимопатий различают следующие формы.

1. Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия - нарушение метаболизма молочного сахара - лактозы; мукополисаха-ридозы - нарушение расщепления полисахаридов).

2. Наследственные дефекты обмена липидов и липопротеинов (сфинголипидозы - нарушение расщепления структурных липидов; нарушения обмена липидов плазмы крови, сопровождающиеся увеличением или снижением в крови холестерина, лецитина).

3. Наследственные дефекты обмена аминокислот (фенилкетонурия -нарушение обмена фенилаланина (см. разд. 4.1); тирозиноз- нарушение обмена тирозина; альбинизм - нарушение синтеза пигмента меланина из тирозина и др.).

4. Наследственные дефекты обмена витаминов (гомоцистинурия - развивается как результат генетического, дефекта кофермента витаминов В 6 и B 12 , наследуется по аутосомно-рецессивному типу).

5. Наследственные дефекты обмена пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований (синдром Леша - Найяна, связанный с недостаточностью фермента, который катализирует превращение свободных пуриновых оснований в нуклеотиды, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу).

6. Наследственные дефекты биосинтеза гормонов (адреногенитальный синдром, связанный с мутациями генов, которые контролируют синтез андрогенов; тестикулярная феминизация, при которой не образуются рецепторы андрогенов).

7. Наследственные дефекты ферментов эритроцитов (некоторые гемолитические несфероцитарные анемии, характеризующиеся нормальной структурой гемоглобина, но нарушением ферментной системы, участвующей в анаэробном (бескислородном) расщеплении глюкозы. Наследуются как по аутосомно-рецессивному, так и по Х-сцепленному рецессивному типу).

Гемоглобинопатии. Это группа наследственных заболеваний, вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанным с этим нарушением его свойств и функций. К ним относят метгемоглобинемии, эритроцитозы, серповидно-клеточную анемию, талассемии (см. § 4.1).

Коллагеновые болезни. В основе возникновения этих заболеваний лежат генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена - важнейшего структурного компонента соединительной ткани. К этой группе относят болезнь Эллерса - Данлоса, характеризующуюся большим генетическим полиморфизмом и наследующуюся как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, болезнь Марфана, наследующуюся по аутосомно-доминантному типу, и ряд других заболеваний.

Наследственные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом. К этой группе принадлежит подавляющее большинство моногенных наследственных болезней. Наиболее распространенными являются следующие.

1. Муковисцидозы - встречаются с частотой 1:2500 новорожденных; наследуются по аутосомно-рецессивному типу. В основе патогенеза заболевания -наследственное поражение экзокринных желез и железистых клеток организма, выделение ими густого, измененного по составу секрета и связанные с этим последствия.

2. Ахондроплазия - заболевание, в 80-95% случаев обусловленное вновь возникшей мутацией; наследуется по аутосомно-доминантному типу; встречается с частотой приблизительно 1:100 000. Это заболевание костной системы, при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа (рис. 6.23).

3. Мышечные дистрофии (миопатии ) - заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования. Например, прогрессирующая псевдогипертрофическая миопатия Дюшена наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется преимущественно у мальчиков в начале первого десятилетия жизни. Известна мышечная псевдогипертрофическая дистрофия, наследующаяся по аутосомно-рецессивному типу, которая начинает развиваться во второй половине первого десятилетия жизни и встречается с одинаковой частотой у обоих полов. Мышечная дистрофия плечевого и тазового пояса: наследуется по аутосомно-доминантному типу и т.д.

Генетическое многообразие генных болезней. Изучение наследственных заболеваний у человека свидетельствует о том, что нередко сходное фенотипическое проявление болезни бывает обусловлено несколькими различными мутациями. Это явление впервые было описано в 30-х гг. С. Н. Давиденковым и названо генетической гетерогенностью наследственных заболеваний. Генетическая гетерогенность наследственных болезней может быть обусловлена мутациями разных генов, кодирующих ферменты одного метаболического пути, а также мутациями одного и того же гена, приводящими к появлению разных его аллелей.

Среди рассмотренных выше наследственных болезней особенно высокой степенью генетического полиморфизма отличаются мукопо-лисахаридозы, генетическая разнородность которых объясняется множественными мутациями в 11-12 генах, связанных общей функцией расщепления полисахаридов. Большой генетической гетерогенностью характеризуется врожденная аутосомно-рецессивная форма глухоты, при которой различают не менее 35 генетически различных вариантов с фенотипически сходным проявлением.

Большие перспективы в расшифровке наследственной гетерогенности генных болезней открываются в связи с применением молекулярно-генетических методов их прямого анализа с помощью ДНК-зондов.

Клиническое многообразие наследственных болезней. Разнообразие клиники наследственных болезней проявляется в различии времени начала заболевания, в спектре и степени выраженности симптомов, в течении и исходе у разных больных. Например, наследуемая по аутосомно-доминантному типу хорея Гентингтона, при которой поражаются базальные ганглии головного мозга, клинически начинает проявляться в виде непроизвольных движений в разном возрасте, но чаще в 40-45 лет. С временем начала клинического проявления связана и тяжесть течения заболевания (см. 6.4.1.4).

О клиническом полиморфизме можно говорить лишь в отношении генетически определенной наследственной формы. Причины клинического полиморфизма могут быть как генетическими, так и средовы-ми. К генетическим причинам можно отнести действие генов-модификаторов на проявление патологически измененного гена и сложную систему разнообразных взаимодействий между ним и другими генами. Кроме того, разнообразие клинического проявления наследственных заболеваний может зависеть от факторов среды, в которой развивается организм и которая влияет на проявление патологически измененных генов.

Выполнила: магистр 1 года

очной формы обучения

Сулейманова Эльза

Проверила: Гарипова М. И.

Наследственные заболевания - заболевания, возникновение и развитие которых связано с дефектами в программном аппарате клеток, передаваемыми по наследству через гаметы. Термин употребляется в отношении полиэтиологических заболеваний, в отличие от более узкой группы - генные болезни.

Наследственные заболевания - болезни, обусловленные нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации.

В основе наследственных заболеваний лежат нарушения (мутации) наследственной информации - хромосомные, генные и митохондриальные . Отсюда - классификация наследственных заболеваний. Наследственные болезни многочисленны (известно свыше 6000) и разнообразны по проявлениям. Для значительной части наследственных болезней тип наследования установлен - патологические признаки, также как и нормальные, могут наследоваться аутосомно-доминантно, аутосомно-рецессивно и сцепленно с полом (Х-сцепленный доминантный, Х-сцепленный рецессивный и Y-сцепленный типы наследования). Основные методы, с помощью которых устанавливается тот или иной тип наследования, - клинико-генеалогический, базирующийся на анализе родословных, и более точный сегрегационный анализ, объектом которого, как правило, являются так называемые ядерные семьи (т. е. родители и дети).

Среди наследственных болезней, развивающихся в результате мутаций, традиционно выделяют три подгруппы: моногенные наследственные заболевания, полигенные наследственные болезни и хромосомные аберрации.

От наследственных заболеваний следует отличать врождённые заболевания , которые обусловлены внутриутробными повреждениями, вызванными, например, инфекцией (сифилис или токсоплазмоз) или воздействием иных повреждающих факторов на плод во время беременности.

Многие генетически обусловленные заболевания проявляются не сразу после рождения, а спустя некоторое, порой весьма долгое, время. Так, при хорее Гентингтона дефектный ген обычно проявляет себя только на третьем-четвёртом десятилетии жизни, проявление признаков спинальной мускульной атрофии (СМА) наблюдается в возрасте от 6 месяцев до 4-50 лет (в зависимости от формы заболевания).

Моногенные наследственные заболевания - это наиболее широкая группа наследственных заболеваний. В настоящее время описано более 4000 вариантов моногенных наследственных болезней, подавляющее большинство которых встречается довольно редко.

Моногенные заболевания обусловлены мутациями или отсутствием отдельного гена. Мутации могут захватывать один или оба аллеля. Клинические проявления возникают в результате отсутствия генетической информации или реализации дефектной.

Широкий круг моногенных болезней образуют наследственные нарушения обмена веществ, возникновение которых связано с мутацией генов, контролирующий синтез ферментов и обусловливающих их дефицит или дефект строения - ферментопатии .

Моногенные болезни по типу наследования могут быть:

Аутосомно-доминантными,

Аутосомно-рецессивными,

Сцепленными с полом;

По фенотипическому проявлению могут быть:

Ферментопатиями (болезнями обмена веществ, в т.ч. болезнями, обусловленными нарушением репарации ДНК),

Болезнями, обусловленными молекулярной патологией структурных белков,

Иммунопатологией, в т.ч. болезнями, вызванными нарушениями в системе комплемента; нарушениями синтеза транспортных белков (в т.ч. белков крови) и пептидных гормонов; патологией свертывающей системы крови,

Дефектами механизма переноса веществ через клеточные мембраны.

Моногенные болезни наследуются в полном соответствии с законами Менделя. Большинство известных наследственных болезней обусловлено мутациями структурных генов, возможность этиологической роли мутаций генов-регуляторов при некоторых заболеваниях до сих пор доказана лишь косвенно.

Наследование моногенных болезней - аутосомное или сцепленное с X-хромосомой - можно определить при изучении родословной. По характеру проявления признака в гетерозиготном организме наследование разделяют на доминантное и рецессивное. При доминантном наследовании заболевание проявляется, если хотя бы одна из гомологичных хромосом несет патологический аллель, при рецессивном - только в случае, когда обе гомологичные хромосомы несут патологический аллель.

Аутосомно-доминантное наследование . К заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования относятся болезнь Гентингтона , ахондроплазия и нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена).

Сегодня известно около 5000 моногенных болезней. Более половины из них наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Аутосомно-доминантные заболевания передаются из поколения в поколение. У больного ребенка обязательно болен один из родителей.

Если болен один из родителей, доля пораженных детей составляет примерно 50%. У здоровых членов семьи рождаются здоровые дети.

Аутосомно-доминантные заболевания наследуются всегда, независимо от пола ребенка и пола больного родителя. Исключения встречаются в случаях новых мутаций и неполной пенетрантности гена.

Аутосомно-рецессивное наследование . К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся болезнь Тея-Сакса , муковисцидоз и большинство наследственных нарушений обмена веществ. Аутосомно-рецессивные заболевания обычно протекают тяжелее аутосомно-доминантных.

Если оба родителя здоровы, но являются носителями патологического гена, риск рождения больного ребенка составляет 25%.

Здоровый ребенок при этом в 2/3 случаев оказывается гетерозиготным носителем патологического гена.

У ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием, особенно редким, родители часто оказываются кровными родственниками.

Лица мужского и женского пола болеют одинаково часто.

Наследование, сцепленное с X-хромосомой . К заболеваниям с этим типом наследования относятся гемофилии A и B , а также миопатия Дюшенна . Сцепленное с X-хромосомой доминантное наследование встречается редко. К заболеваниям, наследуемым по этому типу, относятся X-сцепленный гипофосфатемический рахит (витамин-D-резистентный рахит) и недостаточность орнитинкарбамоилтрансферазы.

Болеют преимущественно мужчины.

При рецессивном типе наследования все сыновья больного здоровы. У дочерей заболевание не проявляется (гетерозиготное носительство), однако риск заболевания их сыновей составляет 50%.

При доминантном типе наследования все сыновья больного здоровы, все дочери - больны. Риск заболевания детей, родившихся у дочерей больного, составляет 50% независимо от пола.

Проявление гена . Количественные характеристики фенотипического проявления гена следующие:

Пенетрантность - частота проявления гена в фенотипе его носителей. Если у части лиц, несущих данный ген, он фенотипически не проявляется, говорят о неполной пенетрантности.

Экспрессивность - степень фенотипического проявления одного и того же гена у разных лиц. Различия одного и того же признака у кровных родственников объясняются разной экспрессивностью гена, контролирующего этот признак. Разная экспрессивность встречается при большинстве моногенных болезней.

Начало клинических проявлений. Не все наследственные болезни проявляются сразу после рождения. Например, болезнь Гентингтона обычно проявляется после 30-40 лет. Фенилкетонурия не проявляется внутриутробно, первые признаки заболевания возникают только после того, как ребенка начинают кормить.

Плейотропность. Мутация одного гена приводит к структурным и функциональным нарушениям только одного белка. Однако если этот белок участвует в нескольких физиологических процессах, то его повреждение проявится одновременно в нескольких формах. Примером служит синдром Марфана, заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Мутация гена, кодирующего синтез белка фибриллина, сопровождается многочисленными клиническими проявлениями: подвывихом хрусталика, аневризмой восходящей аорты, пролапсом митрального клапана и др.

Ферментопатии , относящиеся к моногенным наследственным болезням по фенотипическому проявлению, составляют наиболее обширную и лучше всего изученную группу наследственных болезней. Первичный дефект фермента расшифрован более чем для 200 ферментопатий. Возможны следующие причины ферментопатии:

а) фермент не синтезируется совсем;

б) в молекуле фермента нарушена последовательность аминокислот, т.е. изменена его первичная структура;

в) отсутствует или неправильно синтезируется кофермент соответствующего фермента;

г) активность фермента изменена в связи с аномалиями в других ферментных системах;

д) блокада фермента обусловлена генетически детерминированным синтезом веществ, вызывающих инактивацию этого фермента.

Мутация гена может повлечь за собой нарушение синтеза белков, выполняющих пластические (структурные) функции. Нарушение синтеза структурных белков- вероятная причина таких заболеваний, как остеодисплазии и несовершенный остеогенез . Есть данные об определенной роли этих нарушений в патогенезе наследственных нефритоподобных заболеваний- синдрома Альпорта и семейной гематурии. Дисплазия ткани в результате аномалий в структуре белков может наблюдаться не только в почках, но и в любых других органах. Патология структурных белков характерна для большинства наследственных болезней, наследуемых по аутосомно-доминантному типу.

Мутация гена может привести к развитию болезней, вызванных иммунодефицитными состояниям. Наиболее тяжело протекает агаммаглобулинемия , особенно в сочетании с аплазией вилочковой железы. Причиной появления гемоглобина с аномальной структурой при серповидно-клеточной анемии является замена в его молекуле остатка глутаминовой кислоты на остаток валина. Подобная замена является результатом генной мутации. Это открытие послужило началом интенсивного изучения большой группы наследственной болезни, названных гемоглобинопатиями.

Известен ряд мутантных генов, контролирующих синтез факторов свертывания крови. Генетически детерминированные нарушения синтеза антигемофилического глобулина (фактор VIII) приводят к развитию гемофилии А. При нарушении синтеза тромбопластического компонента (фактор IX) развивается гемофилия В. Недостаток предшественника тромбопластина лежит в основе патогенеза гемофилии С.

Генные мутации могут быть причиной нарушения механизма транспорта различных соединений через клеточные мембраны. Наиболее изучены наследственная патология транспорта аминокислот в кишечнике и почках, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, отмечены генетически обусловленные нарушения нормального функционирования так называемый К + . Na + -иoннoro насоса (АТФ-азы) клетки. Известны заболевания, причиной которых служит дефект механизмов, ответственных за поддержание нормального градиента концентраций ионов К + и Mg 2+ по обе стороны клеточной мембраны, что клинически проявляется периодическими приступами тетании. Примером заболевания, вызванного генетически обусловленным дефектом механизма транспорта аминокислот через клеточные мембраны, является цистинурия , клиническим выражением которой является нефролитиаз и симптомы пиелонефрита. Классическая цистинурия обусловлена нарушением переноса ряда диаминокарбоновых кислот (аргинина, лизина) и цистина через клеточные мембраны, как в кишечнике, так и в почках. Патология реабсорбции глюкозы в почечных канальцах - почечная глюкозурия - связана с нарушением функции мембранных белков-переносчиков или с дефектами в системе обеспечения энергией процессов активного транспорта глюкозы; наследуется по аутосомно-доминантному типу. Нарушение реабсорбции бикарбонатов в проксимальных отделах почечных канальцев или нарушение секреции водородных ионов клетками почечного эпителия дистальных отделов почечных канальцев лежит в основе развития двух типов почечного канальцевого ацидоза.

Наиболее распространенными моногенными заболеваниями являются:

- неврофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), при котором наиболее тяжело поражается нервная система;

- миотоническая дистрофия с миотонией , мышечной слабостью, катарактой, сердечной аритмией, нарушенной толерантностью к глюкозе, умственной отсталостью;

- синдром Марфана - наследственная болезнь соединительной ткани. Наиболее специфическими признаками являются нарушения скелета, вывих хрусталика, сердечнососудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки;

- синдром Элерса - Данло - врожденная гиперрастяжимость соединительной ткани в связи с нарушением синтеза коллагена, обусловленным мутациями в разных коллагеновых генах;

- фенилкетонурия , связанная с недостаточностью печеночного фермента фенилаланингидроксилазы, локус которой расположен в длинном плече хромосомы 12. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые, же недели после рождения в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развиваются клинические проявления заболевания: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, судорожные эпилептиформные припадки; от ребенка исходит «мышиный» запах. Позже развиваются умственная отсталость, микроцефалия;

- муковисцидоз (кистозный фиброз), в основе которого лежит нарушение транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны (ген муковисцидоза локализован в хромосоме 7), что приводит к избыточному выведению хлоридов. Отмечается гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта;

- адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры надпочечников) относится к группе наследственных нарушений синтеза стероидных гормонов. Наиболее распространенная форма врожденной гиперплазии коры надпочечников - дефицит 21-гидроксилазы, ген локализован в коротком плече хромосомы 6;

- миопатия Дюшенна , вызванная мутацией в гене, ответственном за синтез белка дистрофина (ген расположен в локусе X21). Заболевание проявляется прогрессирующей мышечной слабостью, дистрофией и некрозом отдельных мышечных волокон;

- гемофилия А - заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, ген расположен в локусе Х28, мутация гена обусловливает дефицит фактора VIII. Клинические проявления состоят в нарушении гемостаза, увеличении времени свертывания.

Симптоматическое лечение

Наследственным заболеваниям свойственны различные симптоматические проявления, и их лечение во многом является симптоматическим. Отдельные нарушения обмена веществ исправляют назначением специальных диет, направленных на уменьшение токсических веществ в организме, накопление которых обусловлено мутациями в определённых генах. Например, при фенилкетонурии назначают безаланиновую диету.

Для ослабления симптомов наследственных болезней, связанных с дефектом определённого белка, вводят внутривенно такую его функциональную форму, которая не вызывает иммунной реакции. Такая замещающая терапия применяется при лечении гемофилии, тяжёлого комбинированного иммунодефицита и др. Иногда для компенсации определённых утраченных функций проводят трансплантацию костного мозга и других органов. Существующая терапия, к сожалению, в подавляющем большинстве случаев мало эффективна.

Генная терапия

Принципиально новым методом, эффективным и направленным на уничтожение генетической причины наследственного заболевания, является генотерапия. Суть метода генотерапии - введение нормальных генов в дефектные клетки.

Концепция генной терапии заключатся в том, что наиболее радикальным способом борьбы с разного рода заболеваниями, вызываемыми изменениями генетического содержания клеток, должна быть обработка, направленная непосредственно на исправление или уничтожение самой генетической причины заболевания, а не ее следствий.

Новые подходы к генной терапии соматических клеток можно поделить на две большие категории: генная терапия ex vivo и in vivo . Разрабатываются специфические лекарственные препараты на основе нуклеиновых кислот: РНК-ферменты, модифицированные методами генной инженерии олигонуклеотиды, корректирующие генные мутации in vivo и т. д.

Используют два основных подхода, различающиеся природой клеток-мишеней:

· фетальная генотерапия , при которой чужеродную ДНК вводят в зиготу или эмбрион на ранней стадии развития; при этом ожидается, что введенный материал попадет во все клетки реципиента (и даже в половые клетки, обеспечив тем самым передачу следующему поколению);

· соматическая генотерапия , при которой генетический материал вводят только в соматические клетки и он не передается половым клеткам.

Методы генотерапии находятся пока на стадии разработки и не используются широко для лечения.

Моногенные болезни - разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на уровне гена. Закономерности наследования моногенных болезней соответствуют законам Менделя. В настоящее время описано более 4000 моногенных болезней (Бочков Н.П., 1997; Пузырев В.П. и др., 1997; McKus- ick V.A. 1994). Этиологическим фактором генных болезней является мутация на уровне ДНК. Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать ферменты и структурные, транспортные и рибосомальные белки. В каждом гене может возникать до нескольких сотен вариантов мутаций (разные типы в разных участках гена). Любая из вышеперечисленных мутаций может привести к наследственным болезням (Бочков Н.П., 1997; Пузырев B.II. и др., 1997; McKusick V.A. 1994).

Мутации могут реализовываться в различные периоды онтогенеза: до 25 % наследственной патологии проявляется внутриутробно, в допубергатном периоде - 45 %, в подростковом и юношеском периоде - 20%, и лишь 10% моногенных болезней развиваются в возрасте старше 20 лет (Бочков Н.П., 1997).

Существует несколько классификаций наследственных моногенных болезней. Согласно классификации по тину наследования выделяют аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сце- пленный доминантный, Х-сцепленный рецессивный, Y-сцепленный и митохондриальный. С точки зрения патогенеза выделяют наследственные болезни обмена веществ, синдромальные состояния, ВНР, комбинированные состояния (Бочков Н.П., 1997; McKusick V.A. 1994).

Адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры надпочечников) (Козлова С.И. и др., 1996; Scriver C.R. et al., 1995).

Выделяют 5 типов синдрома, различающихся биохимическим дефектом стероидогенеза. Частота заболевания 1:5000 новорожденных. Наиболее распространенный тип заболевания обусловлен недостаточностью 21-тидроксилазы, участвующей в синтезе кортико- сгероидов. Тип наследования: аутосомно-рецессивный.

Недостаточность 21-гидроксилазы приводит к снижению содержания в крови альдостерона и кортизола. Снижение концентрации кортизола но принципу обратной связи стимулирует выработку адренокортикотропного гормона. Высокий уровень гормона усиливает выработку андрогенов и приводит к гиперплазии тех зон коры надпочечников, в которых синтез гормонов не нарушен. В зависимости от степени недостаточности 21 -гидроксилазы различают две клинические формы заболевания.

При вирилизирующей форме избыточная продукция андрогенов во внутриутробном периоде у новорожденных девочек приводит к различной степени маскулинизации от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с фор- жированием предстательной железы, мошонки, пенисообразного клитора. У мальчиков отмечается раннее половое развитие и низкий рост. Отмечается гиперпигментация гениталий, кожи вокруг сосков, кожных складок. Костный возраст опережает паспортный. Характерен низкий рост, обусловленный ранним закрытием зон роста.

При сольтеряющей форме, обусловленной полным дефицитом фермента, на первый план выступают рвота, тахикардия, признаки дегидратации, гипонатриемия, гиперкалиемия.

При гормональном исследовании выявляют: высокую концентрацию 17-гидроксипрогестерона, тестостерона, адренокортико- тропного гормона, снижение концентрации кортизола, альдостерона в крови, увеличение содержания 17-кетостероидов в моче.

Диагноз основан на результатах гормонального обследования и данных молекулярно-генетического исследования.

Дифференциальный диагноз проводится с другими формами недостаточности коры надпочечников.

Лечение проводится посредством гормонозаместительной терапии. Профилактика возможна путем массового скрининга новорожденных, выявления гетерозигот в пораженных семьях с помощью нагрузочных тестов, пренатальной диагностики.

Муковисцидоз (кистофиброз) (Козлова С.И. и др., 1996; Scri- ver C.R. et al., 1995). Частота заболевания колеблется от 1:1700 до 1:3000 новорожденных.

Причиной возникновения заболевания являются мутации в гене транспортного белка хлоридного канала в эпителиальных клетках экзокринных желез (респираторного и желудочно-кишечного трактов, потовых, поджелудочной желез и др.) (ген картирован на 7q31). Тип наследования: аутосомно-рецессивный.

Недостаточность транспортного белка хлоридного канала приводит к нарушению электролитного обмена в клетках легких, кишечника, потовых, поджелудочной, слюнных железах, изменению состава и свойств секретируемых жидкостей.

Существует несколько клинических форм заболевания: кишечная форма, легочная форма, легочно-кишечная форма и мекониаль- ный илеус у новорожденных. Мекониальный илеус (неспособность продвижения мекония по кишечнику) встречается у 5-10% новорожденных с муковисцидозом. Основные клинические проявления: рвота желчью, большой выступающий живот, боль в животе, перфорация кишечника. В тяжелых случаях - перитонит, приводящий к летальному исходу. Легочная форма заболевания проявляется на первом году жизни. Отмечаются кашель, сопровождающийся отделением вязкой гнойной мокроты, дыхательная недостаточность, стридор, бронхиты с выраженным бронхоспазмом, пневмонии. Типичным признаком заболевания является пневмосклероз с бронхо- эктазами. С возрастом заболевание неуклонно прогрессирует. При кишечной форме на первый план выступают признаки кишечной мальабсорбции в форме стеатореи и гнилостного характера стула.

Для диагностики заболевания проводят определение концентрации хлоридов пота (50-180 ммоль/л, при норме менее 40 ммоль/л) и молекулярно-генетическое исследование.

Дифференциальный диагноз проводят с целиакией, другими бронхолегочными заболеваниями.

Лечение симптоматическое: антибиотико-, ферменто-, витами- но-, кинези-, диетотерапия, муколитическая и бронхолитическая терапия. Профилактика возможна путем скрининга новорожденных на муковисцидоз, пренатальной диагностики с помощью молекулярно-генетического анализа.

Несовершенный остеогенез (Козлова С.И. и др., 1996; Ромеро Р. и др., 1994; Лазюк Г.И., 1991).

Несовершенный остеогенез - это гетерогенная группа наследственных заболеваний соединительной ткани, характеризующиеся повышенной ломкостью костей. Суммарная частота составляет 1:20 000. Типы наследования: аутосомно-доминантный (I и IV типы) и аутосомно-рецессивный (II и III типы).

Заболевание обусловлено мутациями структурных генов COL1A1 и COL1A2 а-цепей коллагенов (гены картированы для а, (I) цени - на 17q21-q22, для а2 (I) картирован на 7q21-q22). Мутации в генах а-цепей коллагена первого типа приводят к нарушению его свойств и структуры тканей, содержащих этот коллаген.

Основными клиническими признаками заболевания являются переломы длинных трубчатых костей, реже ребер и ключиц, голубые склеры, снижение слуха. Описаны переломы фаланг пальцев и других костей. Для несовершенного остеогенеза характерны опалесцирующие («янтарные») зубы, гипермобильность суставов, пролапс митрального клапана, деформация грудной клетки, кифосколиоз, остеопороз, грыжи.

Наличие у больного переломов костей, возникших внутриутробно, а также переломов костей при рождении, особенно в сочетании с голубыми склерами, позволяет заподозрить несовершенный остеогенез. Снижение слуха редко развивается ранее 10-летнего возраста.

Пенетрантность заболевания неполная. Пораженные индивиды могут иметь только один из основных клинических признаков заболевания. В данном случае только тщательно проведенный клиникогенеалогический анализ помогает поставить правильный диагноз.

Диагноз основан на совокупности клинической картины и клинико-генеалогического анализа. Дифференциальный диагноз проводится с другими скелетными дисплазиями, сопровождающимися деминерализацией костей.

Ахондроплазия (Козлова С.И. и др., 1996; Лазюк Г.И., 1991).

Ахондроплазия - наследственное заболевание костной системы, характеризующееся ризомелической формой карликовости. Частота заболевания 1:100 000 новорожденных. Тип наследования: аутосомно-доминантный. Более чем 70 % случаев представлено свежими мутациями. Заболевание обусловлено точечными мутациями в гене коллагена COL2A1 (ген картирован на 12ql3-ql4). Ведущими клиническими признаками заболевания являются диспропорциональная карликовость, укорочение проксимальных отделов конечностей, макроцефалия, запавшая переносица, выраженный поясничный лордоз, изменения костей таза, изменения позвоночника (сужение расстояния между корнями дужек поясничных позвонков, нарастающих в каудальном направлении). Характерны широкие кисти, пальцы в виде трезубца, изодактилия.

Средний рост при рождении составляет 47 см, а средний рост для взрослых составляет 130 см для мужчин и 123 см для женщин. Дети, как правило, отстают в моторном развитии, интеллект нормальный. Встречаются гидроцефалия, описаны частые отиты.

Диагноз ставится на основании характерной клинической картины. Дифференциальный диагноз проводится с различными типами ахондрогенеза.

Синдром Холта-Орама (синдром руки-сердца) (Козлова СИ.

и др., 1996). Тип наследования: аутосомно-доминантный.

Основными клиническими симптомами являются ВПР верхних конечностей (чаще поражается левая рука): гипоплазия, отсутствие, удвоение, дигитализация I пальца кисти, трехфаланговый I палец. Характерны изменения других пальцев (клинодактилии, синдактилии), гипоплазии лучевой, локтевой, плечевой костей. 0писаны

аномалии ключиц, лопаток, различные деформации грудной клетки, кифоз, сколиоз. В 85% случаев выявляют пороки сердца: дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, открытый артериальный проток, коарктация аорты. В остальных случаях при отсутствии структурного дефекта выявляют аномалии ЭКГ.

Диагноз ставится на основании специфической клинической картины. Дифференциальный диагноз проводится с синдромом панцитопении Фанкони, тромбоцитопении с отсутствием лучевой кости, дефектами лучевой кости, VACTERL-ассоциацией, другими типами синдромов рука-сердце.

Наиболее часто встречающимися моногенными заболеваниями из группы факоматозов являются нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена) и туберозный склероз. Клиническими симптомами, характерными для этой группы заболеваний, являются пигментные или дегшгментные пятна и склонность к образованию опухолей.

Нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена) (Коз

лова С.И. и др., 1996; Пузырев B.1I. и др., 1997).

Нейрофиброматоз I типа является самым частым наследственным заболеванием из группы факоматозов, характеризующимся предрасположенностью к возникновению опухолей периневрия. Встречается с частотой 1:4000 новорожденных. Тип наследования: аутосомно-доминантный. Ген нейрофиброматоза I типа (НФ I) расположен на длинном плече 17-й хромосомы (17 ql 1.2). Описано более 100 типов мутаций.

Наиболее частым признаком НФ I являются множественные светло-коричневые пятна типа «кофе с молоком». У 60% больных отдельные гиперпигментные пятна являются врожденными. С возрастом наблюдается тенденция к увеличению их числа. У детей в допубертатный период должно выявляться не менее 5 пятен с диаметром более 5 мм.

Нейрофибромы являются диагностически важным признаком НФ I и могут появляться лишь в позднем детском возрасте или в юности. Опухолевые образования можно обнаружить по ходу нервных стволов, они не связаны с окружающими тканями, плотные на ощупь, 1-2 см в диаметре, безболезненные при пальпации.

Другие диагностические признаки включают: пигментные пятна типа «веснушек» в кожных складках, узелки Лиша на радужной оболочке глаз, глиомы зрительного нерва, специфические костные дисплазии.

Клинические проявления зависят от возраста больного, и поэтому для подтверждения диагноза часто необходимо наблюдать пациента на протяжении нескольких лет. Как правило, на первом году жизни у больных отмечаются только гиперпигментные пятна. Наличие у ребенка пораженного родственника первой степени родства позволяет поставить точный диагноз НФ I уже в этом возрасте. Течение заболевания прогрессирующее. Наиболее опасными проявлениями болезни Реклингхаузена являются опухоли, иногда из-за их злокачественности, иногда из-за места их расположения (черепно-мозговые нервы, малый таз, ЖКТ).

Диагноз основан на совокупности клинических признаков, данных магнитно-резонансной томографии и молекулярно-генетического исследования. Дифференциальный диагноз проводится с другими заболеваниями из группы факоматозов.

Туберозный склероз. Частота туберозного склероза (ТС) по данным разных авторов колеблется от 1:6000 до 1:30 000. Морфологической основой заболевания является разрастание глиозных элементов мозга в виде узелков или бугорков различной величины.

Одним из первых и наиболее частых (90% случаев) кожных проявлений ТС являются депигментные пятна. С возрастом отмечается тенденция к их увеличению. С младенчества могут выявляться белые пряди волос.

Более чем в 80% случаев отмечается судорожный синдром. Судороги при ТС часто начинаются на первом году жизни. По характеру возможны следующие варианты судорожных пароксизмов: инфантильные спазмы, парциальные моторные и генерализованные тонико-клонические приступы. Судорожные пароксизмы нередко являются резистентными к противосудорожной терапии.

На первом году жизни у больного можно выявить опухоль сердца - рабдомиому, локализующуюся чаще всего в межжелудочковой перегородке и состоящую из нескольких узлов. Рабдомиомы появляются в пренатальном периоде, достигают максимальных величин к моменту рождения, а затем регрессируют в размере и, как правило, исчезают бесследно.

Наиболее типичными поражениями головного мозга при ТС являются корковые туберсы, которые кальцифицируются более чем в 50 % случаев. В более старшем возрасте выявляются ангиофибромы лица, околоногтевые фибромы, ангиомиолипомы, поликистоз почек.

Диагноз основан на данных клинической картины, данных компьютерной и магнитно-резонансной томографии. Дифференциальная диагностика проводится с другими заболеваниями из группы факоматозов.

Моногенные заболевания

Ген - функционально-неделимая единица генетического материала. Это участок молекулы ДНК, кодирующий первичную структуру полипептида. Является частью генетического локуса, в который также входят интроны, разделяющие экзоны, регуляторные участки (промоторы, экхансеры).

Претранскрипционный этап - транскрипционный этап - процессинг Т-РНК - трансляционный этап - посттрансляционный этап - аномальный клеточный продукт или его отсутствие - нарушение нейроонтогенеза.

Генотип - это совокупность генов организма, имеющие фенотипическое проявление

Свойства генов :

Дискретность - развитие различный признаков, контролируемых различными генами

Стабильность - ген передается в неизменном виде

Специфическое действие - отсутствие меланина оказывает специфическое проявление при альбинизме

Дозированность действий - развитие признака в количестве, характерном для данного вида

Аллельное состояние

Геном - количество ДНК, содержащиеся в гаплоидном наборе хромосом / полная генетическая система клеток.

Признак - это фенотипическое проявление или результат взаимодействия генов и факторов внешней и внутренней среды. Обуславливает действие определенных генов.

Фенотип - совокупность признаков организма, обусловленных взаимодействием генотипа и факторов внешней и внутренней среды. Отличии одного организма от другого по какому-то признаку и есть фенотипическое отличие.

Взаимодействие генов:

1) Алельных

А) Доминирование

Б) Ко-доминирование - оба аллельных гена активны

В) Неполное доминирование - ослабление действия доминантного гена при действии рецесивого

2) Неаллельных

А) Комплементарность - может возникать новый признак (часто патологический)

Б) Эпистаз - подавление одного гена другим

В) Зависимость проявления гена от генотипа, как системы представляет собой эффект положения

Различия генома :

1) Уникальные последовательность (60% генома) - структурные гены в единичном экземпляре.

2) Длинные повторы, короткие повороты, саттелитные ДНК. Роль их - каркас ДНК, регуляторы действия системы генов, репарация ДНК, формирование конформационных структур.

Типы наследования :

1. Моногенное (менделевское) наследование

1) Аутосомно-доминантное

2) Аутосомно-рецессивное

3) Х-сцепленное доминантное

4) Х-сцепленное рецессивное

5) У-сцепленное (голандрическое)

1. Митохондриальный тип (неядерный)
2. Полигенное

1. Моногенное наследование

1) аутосомно-доминантный тип : мутантный ген проявляется в гомо и гетерозиготном состоянии. Протекает легко или поздно выявляется. Заболевание постоянно передается из поколения в поколение (исключение составляет мутации denova). Риск рождения больного ребенка 50%. Оба пола поражается с одинаковой частотой. Оставшиеся члены семьи остаются здоровы, после брака рождаются больные дети.

2) Аутосомно-рецессивный тип : заболевание начинается рано и протекает тяжело. Больные дети у клинически здоровых родителей. Может заболевание прослеживаться у родственников в родословной по горизонтали. Риск рождения больного ребенка 25%. Гетерозиготное носительство. Генетический изолят - группа лиц, изолированная от общей популяции по национальному, религиозному, географическому или другой причинам (Костромские леса, медвежьи углы).

3) Х-сцепленный доминантный тип : у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы. У матери равнозначная вероятность рождения больных дочерей

4) Х-сцепленное рецессивное : рецессивный, сцепленный с полом. Заболевание у мужчин, родственников пробанда, здоровых женщин, отсутствует прямая передача от отца к сыну. Дочери являются прямыми носителями. Болеют в основном мужчины (гемофилия, болезнь Дюшена-Беккера).

5) У-сцепленное (голандрическое): передается от отца к сыну (гипертрихоз ушных раковин, синдактилия).

2. Митохондриальный (цитоплазматический) : заболевание передается от больной матери ко всем детям, болезнь передается по женской линии, болеют девочки (миоклональная эпилепсия, МЭРФ, болезнь Либора). Ген находится в яйцеклетках.

3. Полигенное наследование : сегрегация в семьях, предрасположенность зависит от:

1) степени родства с больным пробандом;

2) числа больных родственников;

3) Тяжести болезни;

5) Наследуемости заболевания. Чем больше генов обуславливает заболевание, тем больше вероятность заболеть. Наследуемость мультифакториальных заболеваний: шизофрения 85%; бронхиальная астма 80%.

Критерии полигенности :

Если конкордантность монозиготных близнецов в 4 раза больше, чем у дизиготных близнецов, то это полигенное наследование.

Сегрегационное отношение: если доля симпсов в семьях с 1 больным родителем в 2,5 раза и больше, чем доля больных сибспов и здоровых родителей, то это полигенное заболевание.

Виды генных мутаций :

1. Миссенс - изменение смысла кодона
2. Нонсенс - мутация, с образованием кодона - терминатора
3. Сдвиг рамки считывания
4. Делеция
5. Инверсия
6. Нарушение сплайсинга
7. Экспансия тринуклеотидных повторов

Классификация моногенных болезней :

1. По типу наследования
2. По органному и системному типу (болезни НС, ЖКТ, ССС, СТК и клета, коди и придатков, эндокринной системы)
3. По этиологии

1) Болезни с установленным первичным дефектом (ген известен)

2) Болезни с неустановленным первичным дефектом

1. По нарушению вида обмена веществ (НБО - наследуемые болезни обмена - белков, липидов, пуринов и пиримидинов, металлов, парфирина и билирубина)

Классификация моногенных наследственных болезней :

1. Моногенные наследственные болезни ЦНС

1) МНБ с преимущественным поражением экстрапирамидной системы

Гепатолинтикулярная дегенерация (болезнь Коновалова-Вильсона). Аутосомно-рецессивный.

Хорея гентингтона (аутосомно-доминантный)

Торзионная дистония (аутосомно-рецессивный)

2) Наследственный спино-церебеллярные сегенерации

Спиноцеребеллярные атрофии с аутосомно-доминантным типом наследования -

наследственная СЦА 1 типа.

СЦА с рецессивным типом наследования, в том числе Болезнь фридрейха

Атаксия - телеангиоэктазия (синдром Луи-Бар). Аутосомно-рецессивное.

3) Наследственная спастическая параплегия

Спастическая параплегия Штрюмпеля. Доминантный тип наследования

2. Эпилепсии и эпилепсические синдромы

1) С картированным геном

Ювенильная миоклоническая эпилепсия

2) С полигенным наследованием

Семейно-височные эпилепсии

3. Наследственные болезни нервно-мышечной системы

1) Врожденная структурная миопатия и дистрофия

Болезни центрального стержня

2) Прогрессирующие мышечные дистрофии

ПМД Дюшена-Беккера. Рецессивный, сцепленный с полом.

Конечностно-поясничные формы с доминантным типом наследования

Конечностно-поясничные формы с рецессивным типом наследования (в том числе

тип Эрбра)

Дистальная миопатия

3) Миотонии

Генерализовання форма (болезнь Томсона). Аутосомно-доминантный.

Атрофическая (болезнь Кушмана-Батетта). Аутосомно-доминантный.

4) Денервационные амиотрофии (вторичные, неврогенные ПМД)

Спинальные (1 тип Верднига-Гоффмана; 3 тип Кугельберга-Геландера)

Наследственные новропатии

5) Наследственные пароксизмальные миопатии

Невральная амиотрофия Шарко-Мари. 1 тип. Аутосомно-доминантный.

Гипокалиемическая форма. Аутосомно-доминантная.

Гиперкалиемическая форма. Аутосомно-доминантное.

4. Факоматозы

Туберозный склероз

Нейрофиброматоз Реклинггаузена

Энцефалотригеминальный

5. Наследственные болезни метаболизма с поражением НС.

Липидозы (ганглиозидозы, болезнь Гоше)

Лейкодистрофии (болезнь Крабба, Болезнь Александера)

Мукополисахаридозы

Муколипидозы

Болезнь, обусловленная нарушением обмена аминокислот (фенилкетонурия и пр.)

Профиллактика наследственных заболеваний :

Первичная профилактика - комплекс мероприятий, который предупреждает появление больного ребенка (предупреждает зачатие)

Вторичная профилактика - коррекция проявления патологического генотипа.

Подходы к профилактике :

1. Управление экспрессией генов (диетическое питание, лекарственные меры).
2. Преконцепционная профилактика (недостаточность Г-6-ФД - сульфаниламидные препараты - гемолиз эритроцитов; чувствительность к дитилину - дитилин - длительная остановка дыхания)
3. Элиминация эмбрионов и плодов (преждевременные роды, спонтанные аборты)
4. Генно-инженерные подходы - на уровне эмбриона проводят операции (введение нормального гена в брюшную полость плода 12 недель беременности. В настоящее время можно радотать на уровне яйцеклетки и спермотазоида.
5. Планирование семьи. При высоком риске заболевания семье рекомендуют отказаться от деторождения.
6. Отказ от кровнородственного брака
7. Отказ от брака гетерозиготных носителей
8. Отказ от рождения ребенка женщиной после 30-35 лет
9. Охрана окружающей среды
10. Медико-генетические консультации (структурная единица, которая сформирована в рамках субъекта РФ)

Показания для медико-генетического консультирования :

Рождение ребенка с врожденным пороком развития

Установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье

Задержка физического и умственного развития.

Повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения

Близкородственные браки

Воздействие тератогенов в первый триместр беременности

Неблагоприятное протекание беременности (сейчас благоприятно протекает только 25%

беременностей)

Врач-генетик ставит диагноз наследственных заболеваний, делает прогноз рождения детей (диагноз - прогноз - заключение - совет)

Методы пренатальной диагностики :

1. Просеивающие

Медико-генетическое консультирование

Определение уровня АФП в сыворотке крови беременных

Определение ХГ

Неконъюгированный эстриол

Ацетилхолинэстераза

До и во время беременности с 16 по 20 неделю.

2. Неинвазивные

УЗИ (6-24 недель)

3. Инвазивные

Хорионбиопсия (9-11 недель)

Плацентобиопсия (11-22 недели)

Антиоцентез (15-17 недель)

Кордоцентез (18-22 недели)

Биопсия кожи (14-16 недель)

Биопсия мышц (18-22 недели)

Фетоскопия (18-22 недели)

Врожденные пороки развития :

ЦНС- анцефалия, энцефалоцеле

Конечности - редуцирование

Сердце - пороки

Почки - агенезия почек, поликистоз

ЖКТ - атрезия ДПК

Цитогенетическое исследование (лимфоциты плода, клетки хориона) - возраст женщины 35 лет, наличие хромосомных мутаций у одного из родителей, низкий уровень АФП, результаты УЗИ.

Молекулярно-генетичесие или иммунологические исследования (хорион, кровь, амниотические клетки) - высокий риск рождения ребенка с генетической болезнью, гетерозиготное носительство, диагностика инфекций плода, иммунодефицит.

Патоморфологическое исследование - высокий риск рождения ребенка с тяжелым генетическим заболеванием.

Фетоскопия - уточнение диагноза врожденных пороков развития